۳ سپتامبر ۲۰۲۶ - بر اساس یک مطالعهٔ‌ جدید که در مجلهٔ  Natureمنتشر شده است، درمان با داروی دیابت و چاقی «سماگلوتاید» در سنین بالا، روند زوال مرتبط با افزایش سن را کُند کرده و طول عمر موش‌های ماده مسن را افزایش داد.

پیشینه

گلوکاگون شبه پپتید-۱ (GLP-1)، هورمونی طبیعی در روده است که در پاسخ به مصرف غذا ترشح شده و باعث ترشح انسولین وابسته به گلوکز و مهار اشتها می‌شود. فعال‌سازی گیرندهGLP-1  با داروهایی نظیر سماگلوتاید، درمانی مؤثر برای دیابت نوع ۲ و چاقی است.

علاوه بر کنترل قند خون و وزن بدن، این آگونیست‌های  GLP-1Rمزایای فراتری از کنترل قند و وزن نشان داده‌اند، از جمله کاهش بار بیماری‌های قلبی-عروقی، کلیوی و کبدی، و همچنین اثرات مفید در بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی. با این حال، مکانیسم‌های ایجادکننده این مزایای اضافی همچنان تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده‌اند.

محدودیت کالری (کاهش دریافت کالری بدون سوءتغذیه) می‌تواند روند پیری را کُند کرده و طول عمر را در گونه‌های مختلف افزایش دهد. مشابه درمان با آگونیست‌های GLP-1R، محدودیت کالری نیز طیف وسیعی از بیماری‌های ظاهراً نامرتبط را بهبود می‌بخشد. شواهد مکانیسمی نشان می‌دهد که محدودیت کالری از طریق مسیرهای سیگنال‌دهی مختلف، از جمله «سرتوئین‌ها» و سیگنال‌دهی «فاکتور رشد شبه‌انسولین ۱ (IGF-1)»، اثرات مفیدی اعمال می‌کند.

با وجود مزایای متابولیک و افزایش طول عمر که به‌خوبی ثابت شده است، پایبندی طولانی‌مدت به محدودیت کالری همچنان دشوار است. این امر نیاز به شناسایی «تقلیدکننده‌های محدودیت کالری» مناسب برای استفاده انسانی را برجسته می‌کند.

مطالعه حاضر که توسط محققان دانشگاه کالیفرنیا، برکلی هدایت شده، با هدف بررسی این موضوع طراحی شد که آیا سماگلوتاید می‌تواند به عنوان یک تقلیدکننده محدودیت کالری با مزایای سلامت و طول عمر عمل کند یا خیر. از آنجایی که آگونیست‌های GLP-1Rاشتها را از طریق فعال‌سازی گیرنده مهار می‌کنند، محققان این فرضیه را ارائه دادند که سماگلوتاید ممکن است به عنوان یک تقلیدکننده محدودیت کالری عمل کند. آن‌ها با استفاده از موش‌های ماده ۲۰ ماهه، بررسی کردند که درمان دیرهنگام با سماگلوتاید چگونه بر پیری و طول عمر تأثیر می‌گذارد.

یافته‌های کلیدی

محققان سه مجموعه آزمایش جداگانه را برای بررسی تغییرات فیزیولوژیک، مولکولی و سلولیِ ناشی از سماگلوتاید، افزایش طول عمر و مقایسه آن با محدودیت کالری انجام دادند. برای مطالعهٔ طول عمر، درمان در تمام طول عمر موش‌های آزمایشی ادامه یافت. برای آزمایش‌های فیزیولوژیک، مولکولی و سلولی، درمان به مدت سه ماه ادامه داشت، در حالی که یک مطالعه طولی پنج‌ماهه، سماگلوتاید را مستقیماً با محدودیت کالریِ متناسب مقایسه کرد.

یافته‌ها نشان داد که درمان با سماگلوتاید مصرف غذا را تا ۲۴ درصد و وزن بدن را عمدتاً از طریق کاهش توده چربی کاهش داد. این درمان طول عمر را به‌طور قابل‌توجهی افزایش داد؛ به طوری که میانه طول عمر از ۷۴۲ روز در موش‌های گروه کنترل، به ۸۳۴ روز در موش‌های تحت درمان با سماگلوتاید رسید.

تغییرات مرتبط با افزایش سن

پیری با طیفی از ناتوانی‌های جسمی و عصبی همراه است، از جمله کاهش تحرک، اختلال در عملکرد عضلات، هماهنگی حرکتی ضعیف، اختلال در تنظیم متابولیک و زوال شناختی. درمان با سماگلوتاید قدرت بالایی در بهبود این تغییرات مرتبط با سن نشان داد.

به‌طور خاص، موش‌های مسنِ تحت درمان با سماگلوتاید، در آزمون‌های محیط جدید، فعالیت حرکتی و کاوشگری بیشتری نشان دادند و بهبودهایی در هماهنگی حرکتی، عملکرد عضلانی، شناخت، کنترل قند خون و حساسیت به انسولین در آن‌ها مشاهده شد.

نشانه‌های پیری

تحلیل و اختلال عملکرد سلول‌های بنیادی، پیری سلولی، التهاب، اختلال عملکرد میتوکندری و بی‌ثباتی ژنتیکی، از نشانه‌های به‌خوبی شناخته‌شده پیری هستند.

درمان با سماگلوتاید، شاخص‌های عملکرد سلول‌های بنیادی خون‌ساز و ظرفیت بازسازی آن‌ها را بهبود بخشید. این درمان همچنین پیری سلول‌های بنیادی عصبی را کاهش داد، باعث افزایش نوروژنز (تولید نورون‌های جدید) در هیپوکامپ شد و عملکرد شناختی را ارتقا داد. این دارو همچنین التهاب و پیری سلولی مرتبط با سن را کاهش داد، عملکرد میتوکندری و پاسخ به استرس اکسیداتیو را بهبود بخشید و ثبات ژنومی را تقویت کرد.

در سطح مولکولی، تحلیل توالی‌یابی  RNAکبد نشان داد که سماگلوتاید متابولیسم لیپید و پاسخ‌های التهابی را کاهش و پاسخ‌های ایمنی تطبیقی، پاسخ‌های انسولینی و هموستاز پروتئینی را افزایش داده است.

مقایسه اثرات سماگلوتاید با محدودیت کالری، یک تأثیر مشترک را آشکار کرد. در کبد، ژن‌هایی که توسط هر دو درمان سرکوب شدند، مربوط به التهاب و متابولیسم لیپید بودند؛ در حالی که ژن‌هایی که توسط هر دو تحریک شدند، در پاسخ ایمنی تطبیقی، پاسخ به گلوکز و انسولین و هموستاز پروتئینی غنی بودند. تحلیل‌های بیشتر نشان داد که درمان با سماگلوتاید در سنین بالا، موفق شد چندین مزیت عملکردی محدودیت کالری را بازسازی کند؛ این دارو با کاهش زوال مرتبط با سن و ایجاد مزایای اضافی در زمینه میل به کاوشگری، حافظه فضایی و کنترل قند خون، اثراتی فراتر از کاهش صرفِ کالری دریافتی نشان داد.

اهمیت مطالعه

این مطالعه آشکار ساخت که سماگلوتاید، به عنوان یک آگونیست GLP-1R، می‌تواند علاوه بر مزایای ثابت‌شده در کنترل قند خون و مدیریت وزن، زوال فیزیولوژیک مرتبط با سن را بهبود بخشیده و طول عمر را در موش‌های ماده مسن افزایش دهد.

نکته قابل توجه این است که این مطالعه تأکید می‌کند درمان دیرهنگام با سماگلوتاید به عنوان یک «تقلیدکنندهٔ محدودیت کالری» عمل می‌کند که حسگرهای مواد مغذی و تنظیم‌کننده‌های ژنتیکی پیری را تعدیل می‌کند. با این حال، محققان تفاوت‌های مکانیسمی و عملکردی را نیز شناسایی کرده‌اند.

همان‌طور که در مطالعه مشاهده شد، محدودیت کالری با سازگاری‌های رفتاری و متابولیک ناشی از گرسنگی همراه است، در حالی که درمان با سماگلوتاید با مهار مصرف غذا بدون ایجاد همان ریتم‌های متابولیکِ جبرانیِ مرتبط با تغذیه همراه است. در حالی که محدودیت کالری عموماً میل به کاوشگری، حافظه فضایی و کنترل قند خون را در نزدیکی سطوح پایه حفظ می‌کرد، درمان با سماگلوتاید این نتایج را به‌طور قابل‌توجهی بالاتر از سطوح پایه بهبود بخشید.

در مجموع، این یافته‌ها نشان می‌دهد که آگونیست‌های  GLP-1Rمانند سماگلوتاید ممکن است قادر به کُند کردن و احتمالاً معکوس کردن برخی جنبه‌های زوال عملکردی مرتبط با سن باشند. با این حال، این مطالعه روی موش‌های ماده مسن انجام شده است و اینکه آیا سماگلوتاید یا سایر داروهای  GLP-1می‌توانند مسیرهای پیری یا طول عمر را در انسان تغییر دهند یا خیر، همچنان ناشناخته است. محققان خاطرنشان کردند که این امر نیازمند مطالعات بالینی طولانی‌مدت در جمعیت‌های مسن‌ است.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20260903/Semaglutide-extended-lifespan-in-older-female-mice-but-that-was-not-the-only-finding.aspx